Penicylina benzatynowa

Preparat ten zsyntetyzowali w 1951 r. Szabo, Edwards i Bruce. Penicylina ta, zwana w skrócie benzatyną, stanowi połączenie 2 cząsteczek benzylpeni- cyliny z dwubenzyletylendiaminą. Znana jest ona w różnych krajach pod rozmaitymi opatentowanymi nazwami, jak: benzathacil, bicillin 1, dibencil, carbo- cilline, extencilline, flocilline, neolin, peniduial, permapen, taidocillin, dipeni- cillin, diapen, DBED. W Polsce benzatynę produkują Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne pod nazwą debecyliny. Własności farmakologiczne benzatyny. Rozpuszczalność jej w wodzie jest niewielka: ok. 200 j./ml wody. Zarówno w postaci suchej, jak i zawiesiny wodnej benzatyna nie traci swej mocy w ciągu ok. 2 lat, a więc jest preparatem bardzo trwałym. Badania doświadczalne dostarczyły dowodów praktycznej nietoksyczności benzatyny. Po podaniu jej per os myszom w dawce 1,5 min j./kg wagi nie zaobserwowano żadnych zmian toksycznych w narządach zwierząt. Za tolerowaną przez człowieka dawkę benzatyny uchodzi jednorazowe podanie 40 min j. (Storożew i wsp.). Benzatynie przypisuje się właściwości przeciwhista- minowe i znieczulające (Seifter i wsp.). Po domięśniowym wstrzyknięciu znakowanej radioaktywnym węglem benzatyny stwierdzono, że utrzymuje się ona w tkance mięśniowej szczurów do 3 tyg. od podania. W związku ze słabą rozpuszczalnością i gruboziarnistym charakterem zawiesin wodnych benzatyny wstrzykiwania jej powodują większą bolesność niż innych preparatów penicyliny. Ażeby temu zapobiec, zaleca się dokonywanie wstrzyknięć dużych dawek benzatyny w kilku miejscach, np. do obu mięśni pośladkowych. Utrzymywanie się benzatyny we krwi. Syntezie benzatyny przyświecało uzyskanie preparatu o bardzo wolnym wchłanianiu się z miejsca wstrzyknięcia do płynów ustroju, co zostało osiągnięte w nie notowanym dotychczas stopniu. Benzatyna stanowi w chwili obecnej szczytowe osiągnięcie w produkcji penicylin o przedłużonym działaniu. Już w pierwszych badaniach ustalono, że wchłanianie się benzatyny z miejsca wstrzyknięcia i okres skutecznej penicylinemii są bardzo różne u różnych chorych — mimo podawania im tych samych dawek preparatu. Na wchłanialność benzatyny wywiera wpływ: 1) rodzaj preparatu, a nawet jego seria; 2) metoda oznaczania penicyliny we krwi; 3) wstrzykiwanie jednorazowej dawki w jedno- lub kilka miejsc oraz 4) rodzaj chorych (szpitalni, ambulatoryjni). Nie pozbawione znaczenia są również takie czynniki, jak: waga badanego, jego płeć i wiek, jednoczesne ewentualne przyjmowanie innych leków, a nawet dieta badanych i pora roku. Ażeby zapewnić porównywalność oznaczeń benzatyny we krwi, konieczne jest przeprowadzenie badań w tych samych warunkach, przy czym oznaczeń antybiotyku powinien dokonywać ten sam badający. Pewne wyobrażenie o poziomie penicyliny we krwi daje tzw. średnia arytmetyczna poziomu w odniesieniu do badanej grupy osób. Średnia ta ma, oczywiście, względne znaczenie i nie przesądza jeszcze o zachowaniu się poziomu i o okresie jego utrzymywania się u poszczególnych chorych, które to wartości mogą daleko odbiegać od przeciętnych i nie zapewniać indywidualnie pełnego działania przeciwkrętkowego. Dla porównania przytoczymy średnie arytmetyczne poziomu benzatyny ustalone przez niektórych badaczy: po jednorazowym podaniu 0,3 min j. w grupie 4—5 osób poziom penicyliny w ciągu 6 kolejnych dni od wstrzyknięcia utrzymywał się w granicach 0,04—0,015 j./mlj po codziennym podawaniu tej samej dawki poziom benzatyny utrzymywał się w ciągu kolejnych 6 dni na wysokości 0,09—0,07 j./ml (Elias i wsp. — 16); po jednorazowym wstrzyknięciu 0,3 mega j. oznaczalny poziom penicyliny we krwi (tj. powyżej 0,01 j./ml) stwierdzano w okresie 4—7 dni (Mann i wsp.); po wstrzyknięciu 0,6 mega j. średni poziom 0,03 j./ml lub wyższy utrzymywał się do 8 dnia od zabiegu; badania przeprowadzono w grupie 30 chorych (Welch i Randall); — po podaniu 2,3—2,5 min j. średni poziom penicyliny wynosił w 1 tyg. 0,134 j./ml, w 2 tyg. 0,058 j./ml (0’Brien i Smith); po wstrzyknięciu 2,4 min j. średni poziom w pierwszych 3 dniach wynosił 0,2 j./ml, między 3 a 7 dniem 0,1 j./ml, a między 7 a 21 dniem 0,05 j./ml. Badania przeprowadzono w grupie 108 chorych (Durel). Z danych tych wynikałoby, że dopiero po większych dawkach benzatyny, rzędu 1,2—2,4 min j., uzyskać można o tyle skuteczne przeciwkrętkowe działanie we krwi, że uprawnione staje się stosowanie kilkudniowych przerw między jednym a drugim wstrzyknięciem. Pewne dane o okresie utrzymywania się benzatyny we krwi w zależności od dawki rzuciły również badania autorów radzieckich. I tak po wstrzyknięciu 1,2 mega j. bicyliny I okres jej utrzymywania się Wynosił 6—8—12 dni, a u niektórych chorych był jeszcze dłuższy, po dawce 2,4 mega j. wzrastał on do 10—15 dni, a po dawce 4,8—5 mega j. — do 14—25—32 dni. Poziom w pierwszych kilkunastu godzinach, a czasem i kilku dniach, jest po tych dawkach stosunkowo wysoki, sięgając 0,5—0,98 j./ml, wyjątkowo był wyższy, jednak szybko obniżał się po 1—2 dobach do stężenia 0,25—0,06 j./ml (Akowbian i Brukson; Chaczaturian i wsp.; Owczynnikow i wsp.; Rozentuł). Z badań autorów anglosaskich wynika, że po podaniu 1,2 mega j. benzatyny utrzymuje się ona we krwi średnio do 21 dni, a u pojedynczych osób nawet do 35 dnia. Podobnie zachowywał się poziom antybiotyku we krwi po wstrzyknięciu 2,4 mega j. benzatyny (Durel ). Ze względu na tak długie utrzymywanie się czynnej leczniczo penicylinemii po dawce 2,4—3 min j. benzatyny już w początkowym okresie badań zaczęto posługiwać się jednorazowym wstrzykiwaniem tego preparatu w leczeniu kiły wczesnej (Smith i wsp.; Shafer i Smith; Graciansky i Grupper). Wyniki leczenia tą metodą przedstawiono w części szczegółowej. W trakcie dalszych badań przekonano się, że po dużych dawkach benzatyny zaobserwować można znaczny rozrzut w wysokości i długości penicylinemii u poszczególnych chorych, większego stopnia, niż to ma miejsce po dawkach małych. Zwrócono także uwagę na nieregularne, jakby „skokowe” wchłanianie się benzatyny. Wyrazem tego są znaczne wahania w poziomie antybiotyku we krwi u niektórych chorych, a nawet czasowe obniżanie się poziomu penicyliny poniżej stężenia czynnego leczniczo. Obserwacje te nie pozostały bez wpływu na późniejsze kształtowanie się metod leczenia benzatyną. W przeciwieństwie do początkowych schematów, w których leczenie kiły wczesnej polegało na jednym wstrzyknięciu 2,4— —3 min j. benzatyny, po kilku latach zbierania doświadczenia zaczął przeważać pogląd o celowości przedłużania cyklu leczenia, zarówno przez zwiększanie ogólnej dawki, jak i dzielenie jej na szereg mniejszych, wstrzykiwanych co kilka dni.